Прошло два года, с тех пор, как Капитан Шепард смог отразить вторжение Пожинателей, но у человеческой расы образовался новый противник. Где-то на окраинах просторного космоса неизвестное "что-то" уничтожает колонии Людей. Для того, чтобы выяснить и остановить неизвестных - Шепард вынужден соединить силы с организацией Цербер - безжалостная организация, которая занимается выживанием человечества при любой цене.