Dead Space 2 - это продолжение пугающего сражения инженера по имени Айзек Кларк, с чудовищами Обелиска (инопланетного артефакта, который превращает человеческое тело в ужасное создание). События второй части происходят спустя два года, после того, как произошли ужасные события на корабле "Ишимура". Теперь действия игры развернутся в городе "Мегаполис", который расположен на Титане. После того, как Айзек просыпается в больнице, он понимает, что его кошмар вернулся.